Diabetes: fisiopatología y diagnóstico 

La diabetes es una enfermedad que hace referencia a desordenes metabólicos caracterizados por hiperglicemia causado por alteración en la secreción y/o en los efectos de la insulina.

La diabetes según su etiología puede clasificarse en: 

• Diabetes tipo 1: destrucción autoinmune de las células B pancreáticas que conlleva a un déficit absoluto de insulina, incluye diabetes autoinmune latente del adulto (LADA).
• Diabetes tipo 2: debido a una pérdida progresiva no autoinmune de la secreción adecuada de insulina de las células B, frecuentemente en el contexto de la resistencia a la insulina y el síndrome metabólico.

• Diabetes debido a otras causas:

  Síndromes monogénicos de la diabetes (p.ej., diabetes neonatal y diabetes de la edad madura que se presenta en el joven MODY)

  Enfermedades pancreáticas exocrinas (p. ej., pancreatitis, fibrosis quística, hemocromatosis)

  Endocrinopatías (p. ej., síndrome de Cushing, acromegalia, feocromocitoma)

  Inducidas por medios médicos y químicos (p. ej., glucocorticoides, neurolépticos, interferón-alfa, pentamidina).

• Diabetes gestacional: diagnóstico nuevo de diabetes en el segundo o tercer trimestre de la gestación.    

Fisiopatología 

En la diabetes mellitus tipo 2 se ven implicados distintos procesos que conllevan a la hiperglicemia. Existen factores genéticos no modificables como es la raza (japoneses, hispanos, taza negra) que se asocian a una mayor prevalencia de la enfermedad. Por otro lado, factores modificables como la obesidad, el sedentarismo y la dieta alta en calorías tienen un papel importante en la fisiopatología y en cómo ha aumentado su incidencia con el aumento de la obesidad³.

El estado de hiperglicemia en la DM2 inicia principalmente por un estado de resistencia tisular a la insulina favorecido por el estado pro-inflamatorio que genera la obesidad. El crecimiento de este tejido con funciones endocrinas genera un estado de vascularización atrofiada, hipoxia y activación de macrófagos.

A nivel mitocondrial se activa la ANT2 (adenine nucleotide translocase 2) que desencadena un estado de hipoxia y producción del factor 1alpha inducido por hipoxia (HIF -1ª) que junto con IL6, IL1b y el TNF a nivel circulatorio generan un estado de inflamación metabólica y a nivel celular se reduce la sensibilidad a la insulina por alteración en la cascada de señalización que disminuye la disponibilidad de la Akt por lo que no hay translocación de las vesículas y el GLUT4 no puede colocarse en la membrana generando hiperglicemia con aumento de la lipólisis y liberación de ácidos grasos libres como fuente de energía a los otros tejidos.

La hiperglicemia funciona como retroalimentación a nivel de las células B de los islotes de Langerhams en el páncreas para la liberación de insulina. En la diabetes este ciclo se ve alterado por una disfunción celular generada por la hiperglicemia, la hiperlipidemia y el estrés oxidativo.

A nivel de las células B, la inflamación metabólica y el aumento de los ácidos grasos libres genera estrés a nivel del retículo endoplásmico activando la ruta UPR (unfolded protein response) con bloqueo de la liberación de Ca. Además, la hiperglicemia induce la producción de proinsulina y de islotes de polipéptido amiloide que inducen a la producción de especies reactivas de oxígeno. Todas estas acciones bloquean el aumento de Ca intracelular para liberar las vesículas de insulina, destrucción del ARNm de la proinsulina y aumentan la producción de IL 1B con aumento de los macrófagos.

Existes otros factores que intervienen en la fisiopatología de la DM2 como es la dieta alta en calorías que aporta grandes cantidades de VLDL, triglicéridos, quilomicrones y sus remanentes; estos favorecen el estado de estrés oxidativo con posterior perturbación mitocondrial. El sedentarismo contribuye al estado inflamatorio ya que no se producen las citoquinas antinflamatorias propias del ejercicio, además que está vinculado con la obesidad.

Hay un nuevo mecanismo en investigación que contribuye a la patogenia y es la disbiosis que existe a nivel de la microbiota intestinal. Una dieta rica en grasas puede aumentar la producción de lipopolisacáricos en modelos de ratones, además que reduce la producción de ácidos grasos de cadena corta necesarios para la integridad de las células B.

Diagnostico 

El diagnóstico de la diabetes puede ser con cualquiera de las siguientes:

• Glucosa en ayunas: >/= 126mg/dL
• Prueba oral de tolerancia a la glucosa (75g): >/= 200mg/dL
• A1C: >/= 6.5%
• Glucometria >/=200mg/dl en un paciente con síntomas de hiperglicemia o en crisis.

• Glucosa en ayunas 100 – 125 mg/dL
• POTG: 140 – 199 mg/dL
• A1C: 5.7 – 6.4%

• IMC. >/= 25kg/m² con al menos una de las siguentes:

Antecedente de primer grado de DM2. Enfermedades cardiovasculares. Hipertensión arterial. HDL <35mg/dL y/o triglicéridos >/= 250mg/dL. Síndrome de Ovario Poliquístico. Sedentarismo. Obesidad extrema o acantosis nigricans. 

• Antecedente de diabetes gestacional
• Prediabetes
• >35 años
• VIH
• Si los resultados son normales, evaluar cada tres años.

Referencias:

1. Petersmann, A., Müller-Wieland, D., Müller, U. A., Landgraf, R., Nauck, M., Freckmann, G., … Schleicher, E. (2019). Definition, Classification and Diagnosis of Diabetes Mellitus. Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes, 127(S 01), S1–S7. Doi:10.1055/a-1018-9078 .
2. Standards of Care in Diabetes—2023. Diabetes Care December 2022, Vol.46, S1-S4. doi:https://doi.org/10.2337/dc23-Sint.
3. Galicia-Garcia, U., Benito-Vicente, A., Jebari, S., Larrea-Sebal, A., Siddiqi, H., Uribe, K. B., … Martín, C. (2020). Pathophysiology of Type 2 Diabetes Mellitus. International Journal of Molecular Sciences, 21(17), 6275. Doi:10.3390/ijms21176275.
4. Khalid M, Alkaabi J, Khan MAB, Adem A. Insulin Signal Transduction Perturbations in Insulin Resistance. Int J Mol Sci. 2021 Aug 10;22(16):8590. Doi: 10.3390/ijms22168590. PMID: 34445300; PMCID: PMC8395322.